结核病原体复合体的生态和进化

过去 200 年，有 10 亿人因冠心病（TB）而被害。 直到今天，冠心病却是是造成被害人数最多的狂犬病，WTO 估计每年有 1040 万新发冠心病患上者，每年有 170 数百人因冠心病而被害。此外，研究成果高效率人员估计在世界上四分之一的人仍未被肺结核孢兄脱逃病孢兄，从而沦为潜在活动性冠心病患上者。现今阻挠在世界上冠心病防控的阻挠有三个：1) 冠心病的病症在很大程度上却是相关联 120 年前所整合的、较差灵敏度的涂片显薄镜检查高效率；2) 冠心病的预防却是相关联 100 年前所整合的、优点极小的乙型肝炎（Bacille Calmette-Guérin， BCG）；3) 冠心病的疗程却是相关联较早 40 至 60 年历史、治果极小，并且抗药性越来越严重的药一物。在这一着重下，多重依赖性性（multiple-drug resistance， MDR）和较广依赖性性（extensive-drug resistance， XDR）冠心病已沦为有鉴于此的弊端。另外，冠心病更名 HIV 病孢兄和冠心病更名 2 DF糖尿病等也都助长了冠心病肆虐。除了过时的病症、预防和疗程工具亦然因如此，各种虚无主义也阻挠了冠心病领域的持续发展。例如，一些研究团队显然依赖性肺结核孢兄对机体的持续性性不如药剂敏感病原；一些论调显然肺结核孢兄作为一个一物种，相异病原之数间并不骗定蛋白质DF和表DF的变异。生命冠心病主要由肺结核分枝病原体复合（Mycobacterium tuberculosis complex， MTBC）的小团体引致。MTBC 是一组蛋白质合作点更加高（> 99% 的蛋白质蛋白质一致性）的抗酸病原体。与其它芽孢比起，MTBC 小团体数间却是未蛋白质变异，所以多位点蛋白质分DF的用途极小，因此 MTBC 小团体之数间的科学和生命体亲密关系仍有待全面探讨。新世代基因组高效率的持续发展可让我们消除以往法则的局限性，在全蛋白质组水平上观察 MTBC 小团体芽孢的多样性，从而详细归纳 MTBC 小团体芽孢多样性的生命体随之而来。1. 分枝病原体的神经有机体学分枝病原体种属（Mycobacterium）内有 170 多种芽孢，其中都大基本上上是多样性薄有机体。一般而言，分枝病原体种属内的芽孢可被包含短整整内栖息于孢兄（fast-growers）和短时间栖息于孢兄（slow-growers），其中都可病孢兄生命的三种分枝病原体病原孢兄，有数 MTBC、麻风分枝病原体（Mycobacterium leprae）和溃疡分枝病原体（Mycobacterium ulcerans）种属于短时间栖息于孢兄。此外，一些是非的非肺结核分枝病原体（non-tuberculous mycobacteria， NTM）可以避免免疫反应力不足或免疫反应受损的人复发，这些病原体有数短整整内栖息于的脓肿分枝病原体（Mycobacterium abscessus）和短时间栖息于的鸟分枝病原体（Mycobacterium ium）、海分枝病原体（Mycobacterium marinum）、水牛分枝病原体（Mycobacterium xenopi）、戈氏分枝病原体（Mycobacterium gordonae）和田纳西分枝病原体（Mycobacterium kansasii）。然而，持续性了生命的 MTBC 是一类独特的蛔虫。作为生命的专性蛔虫，这种 MTBC 并未任何多样性细菌或爬虫类细菌，完全相关联人—人散播。与其它病原孢兄相异的是，它们的毒力和散播力并无并不需要联系。MTBC 是如何生命体为如此成功的病原孢兄的呢？1.1 从多样性薄有机体到专性蛔虫现今的论调是 MTBC 通过迅速持续性细胞核内多样性，逐步从多样性薄有机体生命体为专性蛔虫。该生命体处理过程的一个关键性是 MTBC 的始祖得到了在原生爬虫类体外活的技能，这样肺结核孢兄日后可全面病孢兄灵长类的巨噬细胞核并在其中都饲养。另一个关键的生命体步骤是得到了人传人的技能。当生命患上冠心病后，病孢兄者肿胀出有的空气飞沫日后可避免肺结核孢兄的散播。在石器时代，生命篝火社群以及因烟所避免的呼吸道损伤显然在冠心病散播和生命体处理过程中都关键发挥作用促进发挥作用。避免 MTBC 的始祖薄有机体演进为专性蛔虫的基因因素是什么？非肺结核分枝病原体中都的 M.marinum 和 M. kansasii 与 MTBC 在蛋白质组水平上上有较高的合作点。将它们与 MTBC 的蛋白质组展开相对研究成果后，研究成果高效率人员挖掘出有 MTBC 删除了一些故意的蛋白质，例如与狂犬病都是的蛋白质；并且通过水平蛋白质重新分配（HGT）得到了新蛋白质。MTBC 的蛋白质组长度是 4.4 Mb，小于 M. marinum 和 M. kansasii 的蛋白质组（分别为 6.6 Mb 和 6.4 Mb）。同时，MTBC 的始祖自从和 M. marinum 和 M. kansasii 在生命体上除去后，通过 HGT 又得到了数百个蛋白质，其中都有数激酶蛋白质以及与持续性芽孢条件就其的蛋白质。让研究团队疑惑的是，这一结果还挖掘出有 MTBC 的许多值得注意毒力q在 NTM 的蛋白质组中都也骗定，如 PhoPR 双组分系统对、DosR / S / T 恒定兄、mce 就其蛋白质和 ESAT6 分泌系统对。同样的两类虽然新功能有显然，但被预期与狂犬病和胞内活有关的蛋白质后代 PE（proline-glutamic acid）和 PPE（proline-proline-glutamic acid）蛋白后代也骗定于非狂犬病的 NTM 中都。PE_PGRS（PE_polymorphic guanine-cytosine-rich sequence）蛋白亚后代则仅仅仅仅骗定于狂犬病的分枝病原体中都，有数 M. leprae、M. marinum、M. ulcerans 以及 MTBC。MTBC 蛋白质组内包含大量毒素 - 抗毒素系统对蛋白质，这与另外的芽孢形成鲜明对比。其中都的一些毒素 - 抗毒素系统对已被骗定在外科病原中都的表达有关联。毒素 - 抗毒素系统对与芽孢的许多新功能，有数蛋白质表达基因表达、栖息于速度和持留性有关，解释这些系统对显然在 MTBC 的狂犬病上扮演最重要角色。综上，相对蛋白质组学的结果说明了，并能够从蛋白质组上找出有出有实质上的构造来解释 MTBC 对消化系统对的毒力和散播技能。1.2 与 Mycobacterium canettii 的相对蛋白质组学将 MTBC 病原和 M. canettii 以及另外的光滑结节芽孢（smooth tubercle bacilli， STB）展开蛋白质组相对，也可揭示 MTBC 作为专性蛔虫的特点。STB 在神经有机体学上和 MTBC 最为比起（三幅 1a）。到现今为止，较早近 100 株 STB 被除去，它们都来自南部非洲。至今尚能未有 STB 人传人的病例纪录。研究团队对 STB 的风靡病学却是知之甚少。STB 在儿童中都的狂犬病确实比的大。这都解释 STB 和多样性条件蛔虫的致病构造值得注意。与 MTBC 病原的蛋白质组比起，STB 的蛋白质组要大 10-115kb。病原之数间的在核酸水平上的变异性很大。例如，MTBC 病原彼此大约莫远约莫 2，000 个 SNP，而 STB 病原则可远多达 65，000 个约莫的 SNP。极其最重要的是，STB 的变异与 HGT 有关，但 MTBC 则未这一构造。这解释 STB 在生命体上与其它分枝病原体是相似的。对 MTBC、STB 以及 NTM 的蛋白质组相对推断，参予维生素 B12 合成的蛋白质 cobF 并不骗定于 MTBC，但是骗定于 STB 以及 NTM，如 M. marinum 和 M. kansasii 中都。这说明了 MTBC 显然能够合成维生素 B12，必须从细菌中都排泄。另一不足之处，MTBC 中都骗定一种与细菌免疫反应恒定就其的蛋白 pe_pgrs33，但在 STB、M.marinum 和 M. kansasii 中都局限性，这解释 MTBC 中都骗定与狂犬病就其的蛋白质。都只的研究成果说明了，MTBC 中都骗定两个复本的聚酮合酶 pks5 蛋白质，这种蛋白质更名重大事件避免细胞核壁的推移，这与病原的毒力增大有关。以上的相对蛋白质组学研究成果说明了，MTBC 和许多其它的蛔虫相异。一些蛔虫的狂犬病可以与少数的生殖细胞岛或毒力细胞核就其联。但在 MTBC 中都，芽孢毒力和散播机制的要求因素极其复杂，是多种q互不发挥作用的结果。另外，一些芽孢q还和细菌q互不发挥作用，避免 MTBC 相异小团体不具备相异的细菌一般而言、相异的病孢兄展现出和结果。肺结核分枝病原体复合的多样性和生命体 -1三幅 1 生命持续性的 MTBC 的在世界上系统对地域学家。a. 基于蛋白质组的 MTBC 以及 Mycobacterium canettii 的神经有机体学生命体果树。MTBC 有数 7 种持续性生命的由此可知（彩色）和几种持续性各种野生和家养爬虫类（灰色）的由此可知。M. tuberculosis 特异性的局限性（TBD1）骗定于 L2、L3 和 L4 由此可知的所有病原蛋白质组上。值得注意地，在相应是从下的病原蛋白质组上都局限性关联周围 RD7、RD8、RD9 或 RD10。红色短记号对此从来自秘鲁的考古遗体中都回收的大约莫 1，000 年前的现今 MTBC 病原的蛋白质组。百分比尺对此每个位点的蛋白质取代数。 b.7 个主要持续性生命的 MTBC 由此可知的在世界上产自。2. 昆虫取向与持续性MTBC 与其它蛔虫相异，其它蛔虫病孢兄第二细菌时，显然仅仅仅仅是蛔虫生活史中都的偶然间的水有重大事件，并能够在第二细菌上保持病孢兄。然而，当 MTBC 的始祖病原生命体为专性蛔虫后，可全面生命体为持续性各种野生或家养灵长类以及生命的各种由此可知（三幅 1a）。生命冠心病主要由狭义上的肺结核分枝病原体（M. tuberculosis sensu stricto）和南部非洲分枝病原体（M. africanum）引致。MTBC 中都可以持续性生命的病原可以全面包含 7 个神经有机体学由此可知。其中都 L1、L2、L3、L4 和 L7 种属于 M. tuberculosis sensu stricto。L5 和 L6 一般被叫做 M. africanum West Africa 1 和 M. africanum West Africa 2（三幅 1a）。这 7 种由此可知病原展现出出有强盛的系统对地域饲养地本体，其中都一些由此可知在在世界上风靡，而另一些则有强烈的地域限制（三幅 1b）。L2 和 L4 是在世界上多数风靡的由此可知，其中都 L2 主要在亚洲地区占主导地位。L1 和 L3 主要在印度洋周围沿海地区风靡。L5 和 L6 的风靡周围被限制在西非。而 L7 由此可知则却是全部在赞比亚被挖掘出有。各种因素互不起发挥作用有鉴于此了持续性生命的 MTBC 由此可知小团体的系统对地域产自。在 MTBC 中都持续性爬虫类的病原中都，有些早已被挖掘出有，有些则是都只才被挖掘出有。直到今天持续性相异爬虫类的 MTBC 病原的多样性、细菌一般而言、生命体以及它们与持续性生命的 MTBC 病原之数间的亲密关系却是未被透彻认识。1896 年，在 Robert Koch 挖掘出有可病孢兄生命的肺结核分枝病原体 14 年后，Theobald Smith 骗定产生爬虫类冠心病的致病q是与肺结核分枝病原体相异的芽孢——牛分枝病原体（M. bovis）。做为牛的病原孢兄，M. bovis 也从许多灵长类，有数生命中都被除去出有来。生命显然仅仅仅仅是 M. bovis 的的水有细菌，这是因为生命冠心病中都只有 1 -3% 的病例是由 M. bovis 和山羊分枝病原体（M. caprae）病孢兄而避免的，且这种冠心病并不多人传人。另一不足之处，野生獾对 M. bovis 离地敏感，因此它显然是 M. bovis 的稳定细菌，代表人了一个最重要的芽孢库。其它持续性爬虫类的 MTBC 小团体有数 M. microti（病孢兄田鼠）、M. pinnipedii（病孢兄海豹和海狮）、M. orygis（病孢兄水牛）、M. mungi（病孢兄带状猫狐猴）、M. suricattae（病孢兄猫狐猴）、蹄兔病原体（The dassie bacillus）以及类人猿病原体（The chimpanzee bacillus）。这些蛔虫都是根据所除去时的第一只爬虫类细菌所名字的。这些由此可知之数间骗定密切联系的神经有机体学亲密关系（三幅 1a），所以它们其实更简日后作为 MTBC 中都的相异多样性DF。另外，一些芽孢的也就是说细菌仍不完全一致。亦然因为如此，要求 MTBC 相异病原细菌周围内的分兄机制也不正确。在 M. microti、M. mungi 和蹄兔病原体的蛋白质组中都依靠 RD1。RD1 可编码 ESX1 分泌系统对，是 M. tuberculosis sensu stricto 完全毒力所须要的。RD1 的局限性首次在 M. bovis 减毒疫苗 BCG 蛋白质组中都被挖掘出有，这一片段的局限性与 BCG 的毒力降较差有关。据推断，RD1 在 M. microti、M. mungi 和蹄兔病原体中都的局限性并能它们对细菌的持续性性。因为这些芽孢主要病孢兄生活在拥挤多样性中都的群居爬虫类，不良的通风多样性使得病原的散播较难，于是日后不需 RD1 所包括的毒力了。另一项研究成果则研究成果了双组分基因表达系统对 PhoPR 的特异性表DF，这一特异性在所有持续性爬虫类的病原和持续性生命的 L6 由此可知病原中都都骗定。研究成果者挖掘出有，这种特异性如果被移植到肺结核孢兄上将会避免 PhoP 恒定兄活性的降到，参予芽孢毒力的有机体活性脂质丧失以及 ESAT6 分泌下降。以上蛋白质DF如何避免 M. bovis 容易病孢兄生命，研究成果高效率人员现今仍不正确。值得注意地，M. tuberculosis sensu stricto 病孢兄牛时也展现出出有减毒构造，这种细菌一般而言的分兄基础研究成果高效率人员也不正确。3. 持续性生命的 MTBC 的是从由于 M. bovis 不具备比 M. tuberculosis sensu stricto 更较广的昆虫周围内，因此研究团队在此之后显然肺结核分枝病原体是生命在青铜器时代的时代期数间从鼠类中都得到的。后来，芽孢蛋白质组基因组挖掘出有 M. bovis 不具备比肺结核分枝病原体更小的蛋白质组，这说明了肺结核分枝病原体不太显然从 M. bovis 生命体而来。一些研究成果说明了，MTBC 各小团体的蛋白质遗留下依序亦然符合标准生命将冠心病传染给爬虫类的生命体处理过程。相对蛋白质组学研究成果也支持这一说法，因为持续性生命的 MTBC 比持续性爬虫类的小团体在神经有机体学上更现今（三幅 1a）。在此之后的研究成果显然依靠 RD7、RD8 和 RD10 的芽孢群就是持续性爬虫类的 MTBC 小团体。但最新数据说明了持续性爬虫类的 MTBC 可包含两个独立的神经有机体学是从（三幅 1a）。其中都一个是从内有数 M. bovis、M. caprae、M. orygis、M. pinnipedii 和 M. microti。另一个是从则有数 M. mungi、M. suricattae、蹄兔病原体和类人猿病原体，这一是从的芽孢和肺结核分枝病原体 L6 由此可知以外合作的始祖。在一些西非国家，肺结核孢兄 L6 由此可知能避免高达 50% 的生命患上冠心病。由于 L6 由此可知与持续性爬虫类的 MTBC 病原有密切联系的神经有机体学亲缘亲密关系，因此研究团队猜测 L6 由此可知的肺结核孢兄还以外爬虫类细菌。然而，到今天为止尚能未挖掘出有这类病原的爬虫类细菌。考虑到 L6 由此可知肺结核孢兄的神经有机体学位置（三幅 1a），它显然在生命体处理过程中都再次发生了多次细菌跃迁，从生命跳到爬虫类然后再回到生命。今天的论调显然持续性生命的 MTBC 是从于南部非洲。第一，STB 被显然是 MTBC 亲缘亲密关系都只的芽孢，它们却是全部在南部非洲被除去。第二，南部非洲是唯一以外所有 7 种持续性生命的 MTBC 由此可知的中国沿海地区（三幅 1b），并且这种中国沿海地区上肺结核孢兄由此可知的多样性随着与南部非洲距离的增大而下降。第三，MTBC 全蛋白质组蛋白质的各种系统对地域学家归纳说明了南部非洲是最显然的是从周围，并且还在南部非洲挖掘出有了可持续性大基本上上爬虫类、并可病孢兄野生爬虫类的 MTBC 小团体（三幅 1a）。与其地域4. 持续性生命的 MTBC 的科学一些持续性生命的 MTBC 由此可知仅仅用到在某一地域之内（三幅 1b），它们显然更喜欢病孢兄当地生命。发散持续性是指持续性某种细菌的病原体在其它细菌中都散播技能降较差的现像。这类肺结核孢兄显然就是对当地生命展开了发散持续性。较早研究成果挖掘出有，肺结核孢兄 L5 由此可知的散播与患上者的种族就其。另外，风靡病学研究成果也挖掘出有生命冠心病的发散持续性现像。如，在的城市中都某些病原中都却须要病孢兄来自某一沿海地区的患上者。4.1 “人文学科”和“专业技能”从科学的角度看，产自周围内受限的 MTBC 由此可知是可以病孢兄特定细菌的占据狭窄多样性位的专业技能。显然，产自较广的 MTBC 由此可知则是可以占据多种多样性位的人文学科。MTBC L4 由此可知是在世界上以外最类似于的冠心病传染源。然而都只的全蛋白质组研究成果说明了 L4 由此可知仍可被包含多个亚系（三幅 2a）。对来自 100 个国家的 3，366 个 L4 由此可知外科除去病原展开蛋白质分DF后挖掘出有，某些亚系在在世界上周围内较广产自，它们是人文学科，而其它亚系则是受地域限制的专业技能（三幅 2b）。奇怪的是，尽管大部分的 MTBC 上值得注意的生命 T 细胞核表位是激进的，但是 L4 由此可知中都的人文学科亚系病原的 T 细胞核表位不具备比专业技能病原很大百分比的可变性，这显然和多样的细菌周围内和针对它们的免疫反应逃逸机制就其。在一些沿海地区，人文学科DF的 MTBC 病原和专业技能DF的病原的交叉骗定并不排斥，诱因显然是创始人畸变（founder effects）和极小的群落移动性。研究团队显然专业技能DF肺结核孢兄要比人文学科DF病原更现今，它们主要是未足够的时数间和技能在在世界上散播。研究成果高效率人员还需开展全面的新功能研究成果，来判定相异由此可知肺结核孢兄持续性相异生命细菌的主要诱因究竟是有机体还是社会上因素。4.2 持续性生命的 MTBC 的毒力生命体生命冠心病的一个最重要构造是脱逃性，可以脱逃长达十年。在此期数间，肺结核孢兄会被细菌免疫反应系统对抑制，直至免疫反应新功能不足时，才大量饲养避免消化系统对复发。研究团队显然 MTBC 病原最早持续性了以放牧为生的一些人，这样蛔虫日后可在脱逃十年后，在生命生命晚期复发，然后从病孢兄者散播至免疫反应力较差的新生儿。这样肺结核孢兄所面临的多样性压力就小很多。根据科学归纳方法预期，一些人密度随着城市化迅速增长，与此同时增强了肺结核孢兄的毒力、缩短了脱逃期。持续性相异生命的 MTBC 由此可知在毒力、疾病持续发展以及散播潜力等不足之处都骗定关联，而这些表DF关联显然亦然与它们相异生命细菌的人口推移历史密切联系就其。另外，今天的数据推断一些人中都上有大量的脱逃病孢兄者，而冠心病病例则少得多，这解释肺结核孢兄的脱逃病孢兄显然是一种孢兄和消化系统对的共生亲密关系亲密关系，在某种程度上对细菌不利。例如肺结核孢兄脱逃病孢兄可以给细菌包括免疫反应刺激以人身安全细菌免受其它疾病的后遗症，肺结核孢兄还可以给细菌包括最重要的薄量营养素。肺结核分枝病原体复合的多样性和生命体 -2三幅 2 MTBC L4 由此可知可以包含专业技能病原和人文学科病原。a. 基于蛋白质组的神经有机体学推断 L4 可以全面细包含将近十个亚系。三角形对此对由此可知和亚系列中都的是从展开了折叠，以提高清晰度。b.L4 由此可知中都的一些亚系在地域上限于，而其它亚系则产自在在世界上以外（人文学科）。 百分比对此在给定国家中都该亚系在 L4 由此可知中都的百分比。5. MTBC 病原激进DF蛋白质组5.1 HGT 在 MTBC 中都基本上可也就是说 HGT 是否在 MTBC 外科病原之数间再次发生，还是只骗定于 STB 和其它分枝病原体病原中都？对这一弊端骗定争论。此前大基本上上证据都显然 HGT 在肺结核分枝病原体中都未被样品到。对产自在 MTBC 病原蛋白质组上的小2号重复蛋白质展开归纳，挖掘出有在相异病原中都这些重复蛋白质是连锁的，未被蛋白质更名所破坏；用于展开 MTBC 病原分DF的蛋白质组局限性无分化成性；用相异的分兄记号构建 MTBC 病原的神经有机体学果树，结果基本上一致；除了与药一物施用就其的特异性趋同生命体以外，另外的单蛋白质位点的分化成特异性更加罕见。但都只的研究成果向这一归纳方法提出有了挑战，指出有 MTBC 病原经常共享小 DNA 片段，但由于蛋白质变异极小，这些重大事件未被留意到。总之，基本的试验中显然 MTBC 是一类蛋白质组激进的乔纳森兄群体，HGT 并不多在病原数间再次发生。5.2 自然选取和基因漂变之数间的最大限度 MTBC 是一类蛋白质组激进的蛔虫，这对它们的分兄生命体上有最重要的制约莫，比如说是制约莫自然选取和中都性生命体（如随机基因漂变）之数间的最大限度。在 MTBC 中都，选取性牵连（selective sweeps）和着重选取（background selection）合作发挥作用避免基因多样性下降。在选取性牵连中都，亦然选取的蛋白质座（例如依赖性特异性）会避免整个生殖细胞通过关联实现一般而言，多样性下降。着重选取则是当无害特异性用到时，该蛋白质座就其的所有生殖细胞变异都被消除。MTBC 群体基因学的一个构造是高百分比的较差频变异，比起较是乙烯特异性（即仅仅在一个病原中都再次发生的特异性），这亦然是着重选取的结果。值得注意的是，较差频特异性的芽孢在患上者体外也被偏向选取，这说明了化学合成选取和着重选取显然是患上者和 MTBC 共生亲密关系命体的构造。一项研究成果了疗程期数间 MTBC 在消化系统对中都的饲养地推移，挖掘出有接纳必要药剂疗程的消化系统对中都肺结核孢兄的化学合成选取信号要较强接纳次优的药一物疗程患上者中都的肺结核孢兄。总之，化学合成选取确实是 MTBC 生命体的一个最重要构造，并且这些芽孢中都用到的大基本上上新特异性显然是无害的，这反映了持续性生命的 MTBC 仍未能良好地在生命中都求生和散播（三幅 3a）。5.3 饲养地难题、饲养地本体以及基因翻转的制约莫除了化学合成选取亦然因如此，饲养地难题也会避免肺结核孢兄多样性的下降，因为每次 MTBC 病孢兄新细菌时，老患上者体外用到的基本上上芽孢变异都会遗留下（三幅 3b）。此外，MTBC 的饲养地可包含相异亚群，这些相异亚群在同一细菌体外、在相异患上者额头，以及在相异的地域多样性下都骗定（三幅 1b）。散播难题、饲养地本体和乔纳森性都会避免必要饲养地规模下降。饲养地规模减小将避免较较差的自然选取生产成本，随机基因翻转的制约莫也相应增大。它在 MTBC 的生命体中都起着最重要发挥作用。在 MTBC 中都有 2 / 3 的 SNP 总括同义特异性，甚至已被病原一般而言下来的 SNP。这些特异性可以制约莫相应蛋白质的新功能。总之，理解制约莫肺结核孢兄生命体的发挥作用，并能对 MTBC 的生命体轨迹展开预期并对其展开必要的干预。肺结核分枝病原体复合的多样性和生命体 -3三幅 3 自然选取和基因漂变在 MTBC 生命体和依赖性性用到中都的发挥作用。a.MTBC 在细菌内的生命体构造是化学合成选取。在患上者中都有一个优势乔纳森，另外的基本上上特异性在传染时会遗留下。大蓝点对此主要的芽孢乔纳森，小灰点代表人重新特异性。b. 一些可避免呼吸道囊性纤维化的机会病原体，如铜绿骗单胞孢兄或伯克霍尔德氏孢兄，它们一般而言在生命体处理过程中都是对生命细菌的再全面持续性，相异的芽孢亚群在患上者中都可以分开生命体。相异橙色的暗斑代表人相异的芽孢亚群。c.MTBC 在每次散播时遇到饲养地难题，这避免芽孢多样性下降、必要饲养地下降，并避免随机基因漂变对饲养地的制约莫增大。相异橙色的点代表人在患上者体外生命体出有的相异芽孢特异性体，尺寸解释相异病原对细菌简日后度的关联。d. 在患上者疗程期数间，对肺结核孢兄增大另外药一物后孢兄种的生命体切线。当给患上者的用药能够赶走 MTBC，患上者处于无效疗程时，MTBC 日后有很大的显然得到额外的施用特异性。本三幅推断，某患上者在此之后病孢兄了仍未对 7 种药剂不具备施用的 MTBC 病原。红点对此所病孢兄病原中都的 100% 通过基因组病症都挖掘出有了这 7 种药剂的依赖性蛋白质。在持续 5 年的疗程期数间，此患上者中都所病孢兄的芽孢迅速得到对几种其它药剂的施用，有数两种重新抗肺结核药剂候选一物 bedaquiline 和 delamanid（蓝色的药剂 8 和粉红色的药剂 9）。这些重新依赖性孢兄在患上者体外被一般而言下来。在此处理过程中都可以用到多个独立的依赖性孢兄亚群，其中都一些可以在患上者体外一般而言病孢兄，而其它的亚群则随着时数间的推移被患上者遗留下（如，对药剂 9 产生的依赖性孢兄变体 A 和变体 B）。e. 这些在患上者体外一般而言病孢兄的依赖性孢兄被成功散播的不太显然取决于依赖性孢兄对多样性的简日后度以及更进一步。左至右记号对此对多样性简日后度高，实线记号对此对多样性简日后度较差。6. 药剂持续性MDR-TB 和 XDR-TB 的用到解释药一物对 MTBC 上有亦然选取。在外科多样性中都 MTBC 病原的特异性率大约莫为每个蛋白质组每年有 0.3-0.5 个核酸替换，这比大基本上上的外科芽孢较差几个数量级。但是，尽管肺结核孢兄特异性率较差且缺乏 HGT 和施用细胞核，依赖性性却是慢慢地就会用到（三幅 3d）。这是因为药一物依赖性特异性的频率与固有特异性率、依赖性蛋白质的尺寸、依赖性特异性的持续性性畸变和个体外芽孢的饲养地尺寸都有亲密关系。对于疗程失败的患上者来说，体外芽孢的饲养地显然更加大。依赖性蛋白质的尺寸与依赖性机制有关，并因药一物相异而相异。以上涡轮肺结核孢兄依赖性性的因素很容易被理解。比起之下，肺结核孢兄依赖性性的多样性和生命体却是需研究成果。耐多药冠心病和较广依赖性冠心病的在世界上风靡主要是由于依赖性病原的产生和并不需要散播（三幅 3c-e）。MTBC 中都依赖性蛋白质的特异性通常与无药剂挑选出有条件时病原简日后度赔偿金有一定联系，但是一些特异性的产生对病原未增大或并不多增大开销，那么这些特异性则被病原须要选取。此外，回报特异性也可以消除与特定依赖性特异性就其的初始缺陷（三幅 4）。例如，在利福平施用病原中都， RNA 一氧化氮（RNAP）亚基中都的二次特异性可以恢复病原的转录活性，这种特异性增大了依赖性孢兄的散播技能，也有显然得到额外的药一物持续性性。此外，对相异药剂产生反应而避免的依赖性特异性之数间不具备上位互不发挥作用，这将避免每个基本上特异性的简日后度赔偿金降较差。再一，病原的基因着重也可以制约莫依赖性除此以外，同一特异性在相异的病原上依赖性水平显然相异。作为 MTBC 由此可知 L2 的小团体，肺结核孢兄北京病原后代（三幅 1a）和多药依赖性有关，但诱因尚能不正确。是否这一病原上有更高的固有特异性率仍不正确。有研究成果显然这些病原之所以得到如此较广的散播显然是由于随机的基因漂变，也就是说，在亦然确的时数间用到在亦然确的以前（三幅 3b）。也有一种显然，就是一些北京后代病原的毒力和散播技能较强，这样就有更多机会产生依赖性性，并更好地负起依赖性特异性的开销。总的来说，依赖性特异性、回报性特异性以及病原的基因着重之数间的上位互不发挥作用合作制约莫依赖性冠心病的有机体学和风靡病学（三幅 4）。当订立冠心病的新DF疗程可行性时，加深对这种互不发挥作用的理解，将对强化肺结核孢兄的依赖性性至关最重要。肺结核分枝病原体复合的多样性和生命体 -4三幅 4 上位互不发挥作用在耐多药冠心病生命体中都的发挥作用。7. 结论近年来，虽然生命冠心病的是从、科学和生命体研究成果仍未得到了许多重新见解，但仍有许多工作要做。MTBC 通过获取和遗留下蛋白质从一种多样性薄有机体生命体为专业蛔虫。但在 MTBC 蛋白质组中都并未一个实质上构造（例如蛋白质或蛋白质特异性等）来解释这一类薄有机体的专性致病的生活方式以及各种 MTBC 由此可知对相异细菌的一般而言。对这些相异的 MTBC 由此可知展开相对研究成果，例如相对它们的蛋白质组、细菌一般而言、致病技能和散播技能等，并能我们认识肺结核孢兄狂犬病、散播技能和细菌要求的因素，对新DF药一物和疫苗的整合也有一定的促进发挥作用。持续性生命的 MTBC 呈现出有特定的系统对地域饲养地本体，并且相异的由此可知上有相异的生命体方向，有的生命体为了专业技能，有的生命体为了人文学科。但这一现像能否反映 MTBC 的持续性性策略，还是仅仅仅仅是随机的创始畸变，或仅仅仅仅是因为社会上因素却是不得而知。现今研究成果显然 MTBC 的饲养地中都所展开的 HGT 基本上可也就是说。MTBC 的严格乔纳森性、散播难题以及饲养地本体都会制约莫自然选取和随机基因翻转之数间的最大限度，但我们仍需全面的研究成果来理解相异的生命体生命力在患上者内部和患上者之数间对病原起发挥作用的方式，以及相异的生命体生命力在肺结核孢兄上所起发挥作用与其它病原体的相异。再一，依赖性特异性、回报性特异性以及病原的基因着重之数间的上位互不发挥作用可合作制约莫依赖性冠心病的科学和生命体。对这一现像的全面研究成果，可帮助认识它们依赖性孢兄产生中都的最层面，以强化肺结核孢兄和其他芽孢病孢兄的疗程可行性。